Organfibrose führt zu einem übermäßigen Wachstum von Kollagenfasern und beeinträchtigt die Funktion der betroffenen Organe. Kardiale Fibrose nach einem Herzinfarkt beeinträchtigt die Herzfunktion erheblich, Lungenfibrose verringert die Effizienz des Gasaustauschs und Leberfibrose stört die natürliche Funktion der Leber. Ihre Entstehung ist mit der Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten und einer erhöhten Kollagensynthese verbunden. Fibrose hat eine organspezifische Ausprägung, die durch die Heterogenität der Fibroblasten definiert ist. Obwohl diese Heterogenität während der Embryonalentwicklung entsteht, ist sie noch nicht vollständig verstanden. Die fibroblastische Differenzierung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) spiegelt den Prozess wider, durch den Fibroblasten Vielfalt erlangen. Hier differenzierten wir iPSCs zu kardialen, hepatischen und dermalen Fibroblasten und analysierten deren Eigenschaften mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Wir beobachteten charakteristische Subpopulationen mit unterschiedlichen Anteilen in jeder Gruppe von Organfibroblasten, die sowohl ruhende als auch spezifische ACTA2+ Myofibroblasten enthielten. Diese Erkenntnisse liefern wichtige Informationen über die ontogenetische Heterogenität von Fibroblasten und führen zur Entwicklung therapeutischer Strategien zur Kontrolle von Fibrose.

Fibroblasten sind mesenchymale Zellen, die die extrazelluläre Matrix (ECM) bilden, welche die organspezifische Form unterstützt und die Umgebung für Parenchymzellen bereitstellt. Die ECM besteht aus Kollagenfasern, elastischen Fasern und anderen faserigen Komponenten sowie Proteoglykanen und Glykosaminoglykanen, die den Raum zwischen den Fasern füllen; sie versorgt die Zellen mit Nährstoffen, speichert Zytokine und Wachstumsfaktoren, bildet deren Konzentrationsgradienten und reguliert das Zellverhalten.

Fibroblasten können als ruhende Fibroblasten, aktivierte/proliferierende Fibroblasten und Myofibroblasten definiert werden, je nach den Bedingungen. Unter physiologischen Bedingungen sind nur wenige ruhende Fibroblasten in der reichlichen Stroma vorhanden. Sobald sie unter Entzündungen aktiviert werden, proliferieren die ruhenden Fibroblasten und differenzieren sich zu aktiven kontraktilen Zellen, den sogenannten Myofibroblasten. Transformierender Wachstumsfaktor-β (TGFβ) treibt die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten an und fördert deren Biosynthese von Kollagenen und Proteoglykanen. Myofibroblasten differenzieren sich weiter zu „reifen“ Myofibroblasten, die aktiver Kollagen synthetisieren. Dann werden die Kollagenfasern korrekt ausgerichtet, während die Myofibroblasten abnehmen. Ein Ungleichgewicht zwischen Gewebeabbau und -reparatur führt zu einem erhöhten Volumen der ECM, was zur Fibrose führt. Daher sind Fibroblasten direkt an diesen Pathogenese- und Krankheitsverläufen beteiligt.

Fibroblasten spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Organfibrose, dem unkontrollierten Wachstum von Kollagenfasern, was zu Organfunktionsstörungen führt. Kardiale Fibrose nach einem Herzinfarkt beeinträchtigt die Herzfunktion erheblich, Lungenfibrose verringert die Effizienz des Gasaustauschs und Leberfibrose stört die natürliche Funktion der Leber. Obwohl die Anfangsstadien der Fibrose wahrscheinlich denselben Prozess wie die Gewebereparatur teilen, führt die anhaltende Aktivierung von Fibroblasten durch wiederholte oder langanhaltende Stimulation zur Fibrose.

Fibrose hat eine organspezifische Ausprägung, die durch die Heterogenität der Fibroblasten definiert ist. Zum Beispiel entwickelt sich systemische Sklerose allmählich in der Haut, der Speiseröhre, den Lungen und dem Herzen, aber selten in der Leber. Keloide sind kontinuierlich wachsende lokale fibrotische Massen, die in anderen Organen nicht beobachtet werden. Diese Heterogenität ist bekanntlich während der Embryonalentwicklung etabliert.

Fibroblasten haben in verschiedenen Entwicklungsstadien unterschiedliche Ursprünge. Einige Fibroblasten werden durch den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) transformiert, bei dem Epithelzellen ihre einzigartigen molekularen Marker wie E-Cadherin oder zona occludens-1 verlieren und fibroblastenspezifische Proteine wie fibroblastenspezifische Proteine exprimieren. Andere Fibroblasten stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab. Die multipotenten Vorläuferzellen können sich zu verschiedenen Gefäß- und Mesodermzellen differenzieren, wie Perizyten, Adventitialzellen, die mit den Blutgefäßen verbunden sind, und mesenchymale Stammzellen des Knochenmarks. Sie können zur adulten interstitiellen Fibroblastenpopulation beitragen. Die Heterogenität des Fibroblastenursprungs, die sich in der Vielfalt des Transkriptoms, der Signaltransduktionswege, der Expression der ECM-Moleküle, Zytokine und Wachstumsfaktoren widerspiegelt, bestimmt die stromale Eigenschaft einzelner Organe und charakterisiert Krankheiten, die von stromalen Reaktionen begleitet werden. Obwohl die Heterogenität der Fibroblasten als Grundlage der Krankheitsmerkmale gilt, bleiben ihre ontogenetischen Prozesse der Heterogenitätsbildung unbekannt.